Una rara mutazione ha aiutato un uomo a scongiurare l'Alzheimer per decenni

Una rara mutazione genetica mai vista prima ha protetto un uomo con una forma ereditaria di Alzheimer dallo sviluppo della malattia per decenni.

È la seconda persona a cui è stata diagnosticata tale protezione, dopo la segnalazione nel 2019 di una donna con una mutazione diversa (SN: 26/01/20). Entrambe le mutazioni potrebbero aver allontanato la malattia per anni agendo in modo simile nel cervello, un'intuizione che potrebbe portare a nuovi trattamenti per tutte le forme di Alzheimer, riferiscono gli scienziati il ​​15 maggio su Nature Medicine.

Ma alcuni ricercatori sono cauti nel trarre conclusioni eccessive da soli due casi. "I risultati sembrano molto promettenti, ma sarebbe utile vederne la replica in più campioni", afferma il neurologo Rudolph Tanzi della Harvard Medical School, non coinvolto nel nuovo studio. Tuttavia, il lavoro è importante in quanto "può servire come guida utile per la scoperta di farmaci", afferma.

Sia l'uomo che la donna erano membri di una famiglia colombiana che presenta una mutazione nel gene PSEN1 che causa la rara varietà ereditaria dell'Alzheimer. Le persone con Alzheimer "familiare" di solito iniziano a mostrare i segni intorno ai 40 anni. La forma “sporadica” più comune non causa sintomi fino a quando le persone non raggiungono i 70 o gli 80 anni.

La donna rimase in forma fino ai 70 anni, mentre l'uomo descritto nel nuovo studio era ancora mentalmente sano a 67 anni. "Ciò significa che erano protetti, perché avrebbero dovuto contrarre la malattia 30 anni prima, e non l'hanno fatto", dice Diego. Sepulveda-Falla, neurologo presso il Centro medico universitario di Amburgo-Eppendorf in Germania.

La donna aveva una mutazione protettiva in un gene strettamente legato all'Alzheimer, l'APOE. Questa mutazione è conosciuta come variante di Christchurch, dal nome della città della Nuova Zelanda dove fu trovata per la prima volta. La mutazione identificata nel nuovo studio era in un gene chiamato RELN. Sepulveda-Falla e colleghi hanno chiamato questa nuova mutazione RELN-COLBOS, dopo uno studio congiunto Colombia-Boston a cui l'uomo ha partecipato. È morto tre anni fa, all'età di 74 anni, per altre cause, e la sua famiglia ha donato il suo cervello per lo studio.

I ricercatori hanno confrontato i due casi, trovando sorprendenti somiglianze e differenze. Le placche amiloidi, ritenute da molti ricercatori profondamente coinvolte nell'Alzheimer, erano abbondanti nel cervello di entrambi i pazienti. Ma la donna aveva bassi livelli di un altro possibile colpevole dell'Alzheimer, gruppi di proteine ​​chiamate grovigli tau. I ricercatori pensano che questo sia ciò che l'ha risparmiata dalla demenza per decenni, poiché sospettano che la tau sia più strettamente legata ai sintomi rispetto all'amiloide.

Nel cervello dell'uomo colombiano, i ricercatori hanno trovato un'immagine diversa del tau. "A differenza del caso di Christchurch, questo caso è stato gravemente colpito dal tau", afferma Sepulveda-Falla. "All'inizio questo ci ha scioccato, poi abbiamo capito che dovevamo rimboccarci le maniche e scavare più a fondo."

Il team ha scoperto che alcune regioni del cervello, in particolare la corteccia entorinale, importante per la memoria e una delle prime aree colpite dall'Alzheimer, erano state risparmiate dall'accumulo di tau.

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La differenza di tau tra i due casi è dovuta al punto in cui i due geni protettivi sono attivi nel cervello. Negli adulti, la RELN è attiva solo in pochi punti, inclusa la corteccia entorinale. L'APOE è attivo ovunque. "Poiché l'APOE è onnipresente, in un paziente si ottiene protezione ovunque", afferma Sepulveda-Falla. "In quest'altro, la protezione è localizzata su [alcuni] neuroni, e guarda caso sono i neuroni fondamentali per preservare la cognizione."

Nonostante colpiscano geni diversi, entrambe le mutazioni producono proteine ​​che si attaccano alle stesse molecole sulle cellule e, in definitiva, sembrano ridurre la formazione di grovigli tau. Sepulveda-Falla e colleghi lo hanno confermato per la nuova mutazione utilizzando topi geneticamente modificati per produrre tau. L’introduzione della mutazione RELN-COLBOS in questi topi ha impedito l’accumulo di tau. Questo meccanismo, comune ad entrambe le mutazioni, potrebbe essere preso di mira da nuovi trattamenti volti a scongiurare tutti i tipi di Alzheimer, dicono i ricercatori.